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人源化和全人源抗體的CDR仍會攜帶“非人源”序列，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生抗藥物抗體
人源化和全人源抗體盡管較嵌合抗體有所改進(jìn)，但仍會在臨床上引發(fā)免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）。這種免疫原性主要是因為CDR中存在T細(xì)胞表位（如下所示）。
傳統(tǒng)的“人源化評分”無法完全反映出抗體CDR的免疫原性風(fēng)險。即使識別出這樣的熱點(diǎn)，也沒有成功率高的去除方法，因為CDR中的單點(diǎn)突變可能會使抗體失去與其靶點(diǎn)結(jié)合的能力。傳統(tǒng)方法很難解決這種多目標(biāo)優(yōu)化問題。
?? 人源化抗體1 (上) 和全人源抗體2 (下) 含有T細(xì)胞表位 (藍(lán)色條塊)，主要位于CDR中 (綠色條塊)。
參考文獻(xiàn)：1.Spindeldreher S, Karle A, Correia E, et al. T cell epitope mapping of secukinumab and ixekizumab in healthy donors[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2020, 12(1): 1707418.
2.Meunier S, Hamze M, Karle A, et al. Impact of human sequences in variable domains of therapeutic antibodies on the location of CD4 T-cell epitopes[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2020, 17(6): 656-658.
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AI模型預(yù)測的免疫原性與臨床數(shù)據(jù)相符
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AI技術(shù)使我們能夠更好地評估并降低免疫原性。AI模型在不同物種的大規(guī)模天然抗體序列數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行了訓(xùn)練，可以辨別出傳統(tǒng)算法無法檢測到的細(xì)微差異。
我們開發(fā)出了多模態(tài)NLP（自然語言處理）模型，且已經(jīng)過多種類型的公共和專有數(shù)據(jù)庫訓(xùn)練。該模型可以在全序列和氨基酸水平上預(yù)測抗體的免疫原性。此外，它還可以根據(jù)臨床參照抗體，對候選抗體進(jìn)行百分位排序。
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我們利用該模型預(yù)測了217種處于臨床階段且有ADA記錄的抗體。結(jié)果表明，預(yù)測的ADA與實(shí)際ADA的相關(guān)性較高（R=0.61）。
該模型還可識別引起免疫原性的單個氨基酸，包括CDR中的氨基酸。(如案例1所示)
該模型構(gòu)成了我們XuperHumanTM 平臺的基礎(chǔ)，該平臺旨在識別并消除抗體和其他蛋白藥物的免疫原性。
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案例 1預(yù)測臨床抗體的ADA，精確定位問題序列
我們采用XuperHuman?AI模型預(yù)測了Natalizumab的免疫原性，這是一款已獲批上市的抗體，在患者中觀察到中等至較高水平的ADA。采用該模型預(yù)測的ADA發(fā)生率與臨床記錄相符（如下所示），而且還成功定位了此前通過體外實(shí)驗識別出的潛在問題序列（如右圖所示）。
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案例 2在保持親和力的同時去除CDR中的問題序列
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基于之前的研究結(jié)果，我們想要去除Natalizumab的CDR中的免疫原性序列，同時保留其與靶點(diǎn)結(jié)合的能力。
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在我們的計算流程中獲得的前88個突變體中，有72個保持了結(jié)合能力（如下所示）。在免疫原性下降方面排名前4的突變體目前處于臨床參照藥物的前50%（ADA約為3%），而野生型處于最后25%（ADA約為10%）。所有4個突變體均保持了與野生型相同的結(jié)合親和力水平。目前正在開展進(jìn)一步的基于細(xì)胞實(shí)驗的免疫原性測定。
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