挑戰(zhàn):
- SARM1具顯著的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化，體外難以穩(wěn)定并捕捉其激活態(tài)構(gòu)象；
- 目前的候選藥物分子主要為競爭性抑制劑，缺乏明確的抑制機(jī)制。
目標(biāo):
- 通過晶泰科技AI驅(qū)動(dòng)的Cryo-EM圖像處理模塊，幫助加速解析抑制劑與SARM1的高分辨率電鏡結(jié)構(gòu)，為理性藥物設(shè)計(jì)提供新思路、新方向；
- 進(jìn)一步揭示該靶點(diǎn)的自抑制態(tài)與激活態(tài)的轉(zhuǎn)換機(jī)制，加深對(duì)靶點(diǎn)作用機(jī)理的理解。
結(jié)構(gòu)解析流程：
解析結(jié)果：
（綠色：SARM1-TIR(A)，青色：SARM1-TIR(B)，紅色：抑制劑-ADPR ）
項(xiàng)目小結(jié)：
僅使用200kV電鏡，在8 周內(nèi)成功解析SARM1與抑制劑的2.8 ?結(jié)構(gòu)，這項(xiàng)開創(chuàng)性研究成果揭示了一種小分子抑制劑的競爭性抑制機(jī)制。高比例NMN/NAD+誘導(dǎo)激活SARM1，抑制劑在SARM1催化下與NAD+發(fā)生堿基交換反應(yīng)，生成抑制劑-ADPR這一新產(chǎn)物，該產(chǎn)物與SARM1結(jié)合并鎖定其處于激活態(tài)構(gòu)象，封鎖底物NAD+結(jié)合口袋，從而抑制SARM1的NAD+降解活性。該結(jié)果為證實(shí)SARM1的激活機(jī)制和堿基交換反應(yīng)提供了最直接的結(jié)構(gòu)證據(jù)。
數(shù)據(jù)計(jì)算過程中，通過使用 AI 驅(qū)動(dòng)的圖像處理模塊實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)顆粒的精確挑選，與經(jīng)典方法相比，在同等算力下，加速整體計(jì)算流程并實(shí)現(xiàn)更高的分辨率。
同時(shí)，首次從分子水平揭示了 SARM1 的激活機(jī)制，加深對(duì)其如何介導(dǎo)退行性疾病發(fā)生機(jī)理的理解。
