近日，德國默克公司與晶泰科技合作探究不同聚合物添加劑對治療 II 型糖尿病的一線藥物鹽酸二甲雙胍晶體形態的影響，取得了令人矚目的成果。通過將默克的實驗能力與晶泰科技的晶習預測技術相結合，研究人員開發了一種更為全面的晶體形態工程篩選方法。這一研究成果展示了“實驗+計算”這一研究模式在結晶工藝開發研究中的巨大潛力。該成果已發表于一區高水平期刊《Small Methods》上。（https://doi.org/10.1002/smtd.202201692）鹽酸二甲雙胍是治療 II 型糖尿病的首選藥物，其在極性溶劑（如甲醇和異丙醇-水混合溶劑）中結晶會得到針狀晶體，不利于過濾、干燥和壓片，這時需要通過結晶工藝優化得到更優的晶習來降低后期制劑及原料藥生產的難度。研究人員在實驗中發現，當溶液中加入低濃度（ 1-2% w/w ）聚合物添加劑時，根據聚合物種類的不同可以得到條狀乃至塊狀晶體（如 圖1 與 圖2 所示）。晶泰科技通過分子動力學模擬考察了溶劑和添加劑與各個晶面間的相互作用，基于校正吸附能模型（ Modified Attachment Energy Model ）定量分析了不同添加劑品種對晶面生長的特異性影響，并成功預測出不同結晶環境中鹽酸二甲雙胍的晶體形態（如 圖1 與 圖2 所示），預測結果與實驗結果高度匹配。圖1.預測晶習（上）與實驗晶習（下）的比對，
結晶條件分別為a) 甲醇（無添加劑），
b) 甲醇＋聚乙二醇添加劑，c) 甲醇＋聚山梨醇酯添加劑。
圖2.預測晶習（上）與實驗晶習（下）的比對，
結晶條件分別為a) 異丙醇-水混合溶劑（無添加劑），
b) 異丙醇-水混合溶劑＋羥丙基甲基纖維素添加劑。
晶泰科技基于計算的晶習預測方法采用定制化力場，利用分子動力學模擬針對給定晶體結構進行批量的晶習預測，通過溶劑種類、過飽和度、溫度等因素探究晶體形貌的可變性與可調控性，可以有效協助實驗科學家更好地選擇結晶條件組合，實現對晶習調控的理性設計，從“普遍撒網”變為“重點培養”，從而降低實驗成本，提升研發效率，加速結晶工藝開發過程，促進降本增效。晶泰科技晶習預測流程
默克公司和晶泰科技的合作是雙方優勢互補的結果。默克作為全球領先的生命科學和高科技材料公司，擁有豐富的實驗經驗和技術積累。而晶泰科技則是智能化自動化驅動的藥物研發科技公司，擁有強大的力場開發能力和理論模擬能力。兩家公司的合作，將實驗和計算相結合，為藥物制劑研究及原料藥生產工藝開發提供了全新的思路和方法，共同開拓了晶習調控的新模式。晶泰科技首席科學官張佩宇博士表示：“通過晶泰科技的分子動力學算法與默克固研專家的實驗結合，我們在結晶添加劑虛擬篩選上與晶習理性設計上做出了有益探索，也驗證了晶泰科技晶習預測算法的可靠性。我們期待在與更多行業頂尖團隊的合作中繼續發展這一虛實結合的藥物研發模式，以算法指導和賦能更加高效的結晶工藝優化，為藥物的加工與生產保駕護航。”默克數字化學負責人Jan Gerit Brandenburg博士表示：“我們與晶泰科技的合作正在為藥物研發帶來變革。在‘數字化優先’的策略下，我們將計算模擬技術與先進的實驗經驗深度融合，從而顯著加速藥物制劑研發進程，為積極改善患者的生命健康做出貢獻。”
在制藥、有機半導體、非均相催化和高能材料等領域中，晶體形態控制是結晶工藝優化中的重要一環。由于晶體具有各向異性，同一晶型的不同晶體形態（即晶習）通常對應著不同的表面特性，會直接影響晶體的理化參數。在制藥行業中，晶習與 API（活性藥物成分）的溶解性、流動性、可壓性、潤濕性和沉降性密切相關。針狀或薄片狀的晶習對應較差的流動性和可壓性，不利于過濾、干燥和壓片，這類不良晶習會對制劑加工和后期原料藥生產造成困難。晶習調控的本質在于對不同晶面間相對生長速率的控制。除了晶體結構本身以外，晶面生長速率還受到多種實驗條件的影響，包括結晶過程中使用的溶劑種類、溫度、過飽和度、攪拌速度等，這也是晶習優化過程中考慮的主要變量。當常規篩選方法效果不佳時，也可以嘗試加入添加劑（如表面活性劑或聚合物等），利用其與 API、溶劑之間的選擇性相互作用，差異化地影響各個晶面的生長，從而實現對晶習的調節。
