背景

GPX4是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，它在保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)鐵死亡以及參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

挑戰(zhàn)

• 目前仍然缺乏高活性/特異性的GPX4抑制劑作為分子設(shè)計(jì)、篩選的參考。
• GPX4整個(gè)蛋白很小，表面平坦，缺乏可成藥口袋，為非共價(jià)小分子抑制劑藥物設(shè)計(jì)帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。
• 其難成藥的特點(diǎn)，亟需在特大化合物庫(kù)篩選苗頭化合物。

關(guān)鍵結(jié)果

• 在無(wú)參考化合物的情況下，28天內(nèi)利用XFEP和主動(dòng)學(xué)習(xí)成功預(yù)測(cè)GPX4活性位點(diǎn)中4個(gè)關(guān)鍵藥效團(tuán)，實(shí)現(xiàn)特大化合物庫(kù)的快速篩選。并結(jié)合自動(dòng)化合成快速篩選出3個(gè)靶向GPX4活性分子(IC50<10μM)